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聚焦老年痴呆关键蛋白 施一公团队顶级期刊连发两文

发布时间:2019-01-15 15:31:55


  在与阿尔海默茨症发病密切相关的关键蛋白研究领域,施一公研究组连下两城!

2018年12月31日和2019年1月10日,西湖大学校长、清华大学生命学院、结构生物学高精尖创新中心施一公教授领导的研究团队分别于《自然》和《科学》发表两篇长文:《人源γ-分泌酶识别底物Notch的结构机制》、《人源γ-分泌酶底物淀粉样前体蛋白的识别》,报道了人体γ-分泌酶分别结合底物Notch以及和淀粉样前体蛋白(APP)的高分辨率冷冻电镜结构。两篇论文分别揭示了了结合两种不同底物后γ-分泌酶发生的构象变化,并对这些构象变化的功能进行了生化研究。

据这两篇长文的共同第一作者——清华大学生命学院博士后、结构生物学高精尖创新中心卓越学者杨光辉、周瑞介绍,阿尔兹海默症(AD,俗称老年痴呆症)是当今世界面临的最为严峻的神经退行性疾病。临床表现为脑组织切片中出现淀粉样斑块,神经元死亡,认知和记忆能力受损,最后脑功能严重受损直至死亡。

统计结果表明,在65岁以上人群中,其发病率高达10%;在85岁以上人群中,发病率更是达到30-50%;我国目前罹患该病的人口高达500万,约占世界患者总数的四分之一。

更为严峻的是,由于世界范围内预防治疗手段不足,缺乏特效药物,该疾病有发病年龄提前、发病人数增加的趋势,给病人及家属造成极大痛苦,也同时为社会带来沉重负担。

两位博士后指出,阿尔兹海默症的发病机理尚不明确。病人脑组织中的淀粉样斑块,是由淀粉样蛋白前体蛋白(APP)被酶切割产生的短肽聚集而来。在此切割过程中,最关键的蛋白酶是γ-分泌酶。γ-分泌酶由四个跨膜蛋白亚基组成,分别为Presenilin(PS1)、Pen-2、Aph-1和Nicastrin。

“如果把底物Notch或者APP比喻成一根绳子,那么γ-分泌酶的作用就是要把这根绳子剪成一段一段。如果切割产生异常,或者这些剪出来的小段缠绕在一起就有可能导致疾病。在γ-分泌酶的四个组分中,PS1就是那把剪刀”杨光辉说。 

周瑞告诉记者,构成PS1蛋白的基因中有200多个突变与AD病人相关,这些突变有可能导致PS1功能异常而引起阿尔兹海默症的发生。此外,除了淀粉样蛋白,重要的信号蛋白Notch也是γ-分泌酶的底物。Notch的异常切割会导致发育的异常,与一些诸如T细胞急性淋巴细胞白血病在内的癌症发病也有重要联系。“作为与阿尔兹海默症和癌症均紧密相关的蛋白,很多药物的研发直接以γ-分泌酶作为靶点,希望通过调节其活性来治疗相关疾病。”

“遗憾的是,近年来多种旨在减少淀粉样沉淀的γ-分泌酶活性抑制剂的临床实验均宣告失败。特别是被寄以厚望的礼来公司研发的的Semagacestat,也在临床实验阶段宣告失败。”两篇长文的通讯作者施一公教授告诉记者,这些药物旨在降低γ-分泌酶这把大剪刀对淀粉样蛋白的切割,从而减少淀粉样沉淀来治疗老年痴呆症。“临床实验表明,这些抑制剂虽然能够减少对淀粉样蛋白的加工,却并不能改善患者的认知状况。更严重的是,由于抑制剂同时抑制了Notch的加工,使得AD病人罹患癌症的风险大幅增,该临床实验不得不提前终止。”

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